Una prima basilica fu eretta tra il 350 e il 375 al tempo di San Vittore, primo vescovo di Piacenza, probabilmente nell'area dell'attuale transetto.
E' intitolata a Sant’Antonino, patrono della città, i cui resti furono traslati verso la fine del IV secolo nella basilica dall'ipogeo che si trova sotto la chiesa di S. Maria in Cortina. Insieme a quelli di San Vittore sono ancora conservati in un'urna sotto l'altare maggiore. Probabilmente ebbe il ruolo di cattedrale fino al IX secolo. Nel corso dei secoli fu più volte ampliata, trasformata e restaurata.
Simbolo della Basilica è la torre campanaria ottagonale. La chiesa fu testimone di importanti eventi storici. Nel 1183 ospitò i delegati dei Comuni e dell'imperatore Federico Barbarossa per i preliminari della pace di Costanza.
All’interno vi attendono numerose opere d’arte tra cui gli affreschi di Camillo Gavasetti, le tele di Roberto De Longe nel presbiterio, l’Ultima Cena di Bernardo Castello. Degne di nota sono anche le cantorie dorate barocche di Giovanni Sceti.
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